杨兆军医生的科普号

1890年Von Mering和Minkowski发现切除狗胰腺可使狗发生糖尿病，从而第一次真正将糖尿病病因和胰腺联系一起。但1898年Zuelzer及其他学者试图用胰腺提取物治疗糖尿病未获成功，反而引起严重过敏和局部化脓感染。在此后的20余年时间里，大量的实验证据逐步汇集，发现引起糖尿病的病因在于胰腺的内分泌胰岛，胰岛可分泌一种调节血糖稳态的“因子”。1920年加拿大多伦多外科医生Banting和助手Best将狗的胰腺导管结扎，使胰腺腺泡萎缩，从萎缩了的胰腺中提取冷却提取物，再给发生了糖尿病的狗注射，发现狗的血糖确实可以明显下降。在生物化学家James Collip帮助下，Banting和Best改进了胰腺提取物的提取和纯化的方法，大大减少了提取物的毒副作用。1922年1月Banting和Best给14岁的多伦多总医院糖尿病病人Leonard Thompson注射了胰腺提取物，患者的血糖下降到了正常水平。他们将此提取物命名为Insulin，1922年5月3日在美国华盛顿召开的全美医师协会上向大会公开报道，得到大家的承认，被认为是现代医学史上的最伟大成就。Banting获得1923年诺贝尔医学奖。1． 动物胰岛素和人胰岛素时代在胰岛素发现后的60余年时间里，胰岛素治疗即进入了动物胰岛素时代，这时胰岛素来源主要通过从猪和牛的胰腺中提取，由于最初的胰岛素制剂提纯不够，易产生胰岛素过敏反应、耐药、高血糖和低血糖反复发生以及注射部位皮下脂肪萎缩或增生，另外不同批次间效价变异大。随着蛋白质提纯技术的进步，人们能得到更纯化的“单峰胰岛素”或“单组份胰岛素”，但由于猪和牛胰岛素分子结构和人胰岛素分子结构的差异，仍然没能能解决免疫原性的问题。20世纪70年代末，基因重组技术日趋成熟和完善，1978年成功使用基因工程技术合成了人胰岛素，其一级结构、二级结构和三级结构与人胰岛素完全相同，并证实具有完全的生物功能[1]。1982年美国礼来公司上市了世界上第一支商品化的基因工程合成的人胰岛素——优泌林R，这也是一个划时代的产品，它是人类合成的第一个肽类生物医药制品。人胰岛素的合成成功解决了动物胰岛素免疫原性问题，胰岛素过敏和抗体产生大大减少，同时也解决了动物胰岛素的产量瓶颈问题。生理性胰岛素分泌包括进食后发生的餐时胰岛素分泌和非进食状态下的基础胰岛素分泌两部分。无论是动物胰岛素还是人胰岛素，通过在制剂配方中加锌离子或使之与鱼精蛋白结合，可以显著延长胰岛素从皮下吸收的时间，作用时间可超过10—24小时以上，从而作为基础胰岛素使用。这些制剂的发展完全免除1型和2型糖尿病患者生命之忧，也基本使大多数糖尿病患者血糖得以满意控制，延缓了并发症发生。生理状态下进餐后胰岛素快速分泌，首先到达肝脏门静脉系统，快速抑制肝糖输出，这对于控制餐后血糖波动极其重要，但无论是注射动物短效胰岛素还是人短效胰岛素均要首先经体循环再到门静脉系统，并且短效胰岛素注射后30分钟才逐渐起效，高峰作用时间2-4小时，持续时间可长达6-8小时，显然不能很好地模拟生理性餐后胰岛素分泌。生理性基础胰岛素分泌非常稳定，作用曲线平缓，无明显的作用高峰，而无论是长效鱼精蛋白锌人胰岛素（PZI）还是中效鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）均存在明显的吸收高峰，并且药代学和药效学研究发现这两种胰岛素在个体内和个体间的吸收、作用变异都非常大。由于短效胰岛素、PZI和NPH的这些的局限性，导致患者血糖控制波动较大，低血糖风险较高。2．胰岛素类似物时代溶液中存在的胰岛素分子是由两个胰岛素分子形成二聚体、然后3个二聚体和2个锌离子围绕着三重轴形成对称排列的六聚体，因此注射到皮下以后，胰岛素六聚体要逐渐解离为单体才能吸收入血液。通过不断地对胰岛素分子一级结构、空间三维结构与胰岛素功能研究，了解到胰岛素靠近A链C-末端和B链N-末端的数个氨基酸与胰岛素和其受体亲和力有关；而B链靠近C-末端的数个氨基酸，尤其是B28、B29为氨基酸与胰岛素分子间的聚合有关。因此可以用基因工程或其它分子生物学方法对胰岛素分子进行修饰，增强或减弱胰岛素分子间的聚合能力，从而得到符合临床需要的超长效或超短效的胰岛素类似物，而生物活性和免疫原性不变[2]。目前已上市的短效胰岛素类似物有赖脯胰岛素、门冬胰岛素和谷赖胰岛素，短效胰岛素类似物在药代学和药效学特性方面均优于普通人短效胰岛素长效胰岛素。以门冬胰岛素为例，给予腹部皮下注射餐前大剂量门冬胰岛素或可溶性人胰岛素0.2U/kg，门冬胰岛素的峰值浓度是可溶性人胰岛素的两倍，注射后60分钟门冬胰岛素已经下降，而可溶性人胰岛素直到注射后180分钟才开始下降；在最初2小时，门冬胰岛素AUC是可溶性人胰岛素的2倍，但是10小时的AUC二者没有差别。葡萄糖钳夹技术药效学研究显示，与可溶性人胰岛素相比，达到最大葡萄糖输注率（GIR）一半时间门冬胰岛素较可溶性人胰岛素早20分钟，GIR从峰值下降到50％的时间门冬胰岛素较可溶性人胰岛素早80分钟[3]。因此短效胰岛素能更好的模拟餐时胰岛素作用。长效胰岛素类似物有甘精胰岛素和地特胰岛素，其作用持续时间可达24小时，作用平稳，与NPH比其个体间的作用变异小，不易产生低血糖，是更好的基础胰岛素制剂[2]。但目前的长效胰岛素类似物和短效胰岛素类似物不能做成预混制剂注射[4]。3. 未来超长效胰岛素制剂3.1 Insulin Degludec Degludec是将人胰岛素B30位苏氨酸去掉，将一个16碳脂肪二酸通过谷氨酸与人胰岛素B29位赖氨酸连接而形成的超长效胰岛素类似物。Degludec胰岛素在制剂中以双六聚体的形式存在。注射至皮下后，由于苯酚迅速弥散，Degludec胰岛素独特的侧链结构（谷氨酸和脂肪酸）使其在锌离子存在的情况下容易形成多六聚体链（multi-hexamer chains）。之后随着锌离子缓慢的弥散，多六聚体链缓慢解离为二聚体和单体而通过毛细血管壁吸收入循环[5]。形成多六聚体链是其最主要的延迟作用的机制，另外由于脂肪酸链结构使其能可逆性地与白蛋白结合而进一步起到延迟作用。Degludec消除半衰期超过25小时，有效作用时间超过40小时。在一项为期16周的多中心随机对照临床试验中，245例2型糖尿病患者在二甲双胍治疗基础上合用Degludec每日一次、每周三次或甘精胰岛素每日一次注射，试验结束时三组HbA1c、日间9点血糖谱无显著差异，但Degludec每日一次组低血糖率显著低于Degludec每周三次或甘精胰岛素每日一次注射组[6]。最近在lancet上发表了2项在1型糖尿病[7]和2型糖尿病[8]患者中进行的为期1年多中心、随机对照、开放治疗达标试验，比较了Degludec和甘精胰岛素分别联合餐时胰岛素的降糖疗效。无论在1型糖尿病或2型糖尿病，两组治疗终点时HbA1c下降幅度相似，但Degludec组较甘精胰岛素组的空腹血糖下降更为理想，同时总体低血糖和夜间低血糖事件更少。与现有的长效胰岛素类似物不同，Degludec可以与短效胰岛素类似物进行预混合注射，并且低血糖事件较预混门冬胰岛素30更少[9]。3.2 Humalog-PEG (LY2605541)Humalog-PEG是在优泌乐B28位赖氨酸上共价结合了20kDa的聚乙二醇分子，从而形成一个月75kDa的大分子，超过了白蛋白分子量，注射到皮下缓慢吸收，肾脏清除减慢，作用半衰期可长达2-3天，并且作用的变异性很低。由于较大的分子结构特点也改变了其在组织中的分布，在体内它易于被肝窦上皮所吞噬，因而在肝脏内的分布浓度较外周组织更高，理论上可以提供更符合生理的胰岛素补充。一项为期12周多国、多中心、随机对照II期临床试验结果显示，Humalog-PEG和甘精胰岛素比，两者对空腹血糖和HbA1c下降作用相似，但前者夜间低血糖风险减少48%，体重较甘精胰岛素组平均显著降低0.84kg。另一方面也发现Humalog-PEG治疗组肝脏转氨酶水平在正常值参考范围内显著升高，甘油三脂水平也显著升高（男性平均升高0.4mmol/l，女性平均升高0.3mmol/l）[10]。3.3 Biodel long-acting basal insulinBiodel公司是一家专门致力于改良肽类、蛋白类分子给药技术的生物高科技公司。该公司开发的“可调节的基础胰岛素”（BIOD-Adjustable Basal insulin）是在甘精胰岛素中加入专利技术GRAS赋形剂，可以改变甘精胰岛素作用时间，使之作用时间变长或变短，以适应不同患者对基础胰岛素作用时间的不同需求，并且具有更平、更稳定的药代动力学特征。Biodel公司新开发的另一处于临床前期的“聪明基础胰岛素”（BIOD-Smart Basal insulin）可随周围组织中葡萄糖的水平不同吸收率发生改变。其主要配方为甘精胰岛素、葡萄糖氧化酶和过氧化物酶（pH~4）。我们知道甘精胰岛素的溶解度和吸收率是pH依赖的，pH越低则甘精胰岛素更易解离为单体而吸收。当组织液中葡萄糖水平升高时，上述反应体系会生成更多的葡萄糖酸，微环境的pH值下降，从而使胰岛素吸收增加；反之血糖降低，生成葡萄糖酸减少，微环境的pH值升高，使胰岛素吸收减少。这已在猪的体内试验中得到证实[11]。3.4 SmartInsulinSmartInsulin是SmartCells公司开发的另一可能的“聪明”基础胰岛素，这种葡萄糖反应性的胰岛素原理是：胰岛素可以和葡萄糖竞争性地与一种专利化合物“SmartInsulin多聚物” 可逆性地结合，SmartInsulin注射到皮下后，组织液中的葡萄糖可以将胰岛素从多聚物结合位点上置换成游离状态被吸收入血，血糖越高被置换出的胰岛素越多[12]。3.5 FT105FT105是Flamel高科技公司基于其独创的“Medusa给药平台”（Medusa Drug Delivery Platform）的一种超长效基础胰岛素。Medusa 是一种多聚谷氨酸链上连接维生素E的生物可降解聚合物，在水溶液中与肽类或蛋白类药物混合后，两者以非共价键结合，形成纳米水凝胶。当被注射到皮下后形成“药物储库”（depot），之后药物被组织液中蛋白逐步置换而吸收，作用可稳定持续长达14天[13] FT105采用重组人胰岛素与Medusa药物平台结合，使胰岛素在人体作用更平缓、持续作用时间超过48小时，注射后3-4天可达到稳态胰岛素水平，个体内变异非常小，可显著减少低血糖事件，注射局部无不良反应，由于Medusa在体内可生物降解为为谷氨酸和维生素E，因而具有较高的安全性[14]。4．未来超短效胰岛素制剂4.1 重组人透明质酸酶与短效胰岛素类似物的合剂(rHuPH20-insulin)透明质酸是细胞外基质的成分之一，在皮下它形成一道天然屏障，可阻止注射的药物扩散至间质组织，从而减慢药物从毛细血管吸收。透明质酸酶可以催化水解透明质酸中N-乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸残基间的β-1,4糖苷键，使透明质酸长链降解，降低其粘度，而增加组织的渗透性。因此可以将透明质酸酶与其他药物组合而增加药物扩散和吸收速度。rHuPH20（recombinant human hyaluronidase）是重组的人透明质酸酶，可以将它与当前的胰岛素产品（包括重组人胰岛素和速效胰岛素类似物）结合形成合剂，使胰岛素或胰岛素类似物的吸收更迅速、起效更快、作用时间更短，个体间和个体内的胰岛素作用变异性更低[15]。一项在14例健康志愿者进行的双盲、6次交叉试验比较了三种速效胰岛素类似物（门冬胰岛素、谷赖胰岛素、赖脯胰岛素）合用或不合用rHuPH20的药代动力学和药效学参数，结果显示合用rHuPH20可以使速效胰岛素类似物起效时间快13-25分钟，作用时间缩短40-49分钟[16]。4.2 Linjeta和BIOD-123Linjeta是Biodel生物医药公司早期开发的基于普通人胰岛素的超短效胰岛素专利配方原型，也被称为“VIAject”，于2009年12月提交美国FDA新药申请，但未获批准，FDA要求补充两项关键的3期临床试验。2011年Biodel公司重新改良了原型配方，分别开发了BIOD-123和BIOD-125两个新配方，I期临床试验显示与赖脯胰岛素相比，BIOD-123和BIOD-125达峰时间快近1倍以上，注射部位局部反应相似，似乎BIOD-123耐受性更好。一项在美国30 个中心参加的随机、开放标签BIOD-123与赖脯胰岛素对比的II临床试验已于2013年3月底完成病例招募，结果将于2013年9月底公布[11]。5．其它胰岛素的给药途径由于胰岛素注射给药给患者带来心理恐惧和不变，科学家们一直以来致力于研究非注射途径给药的可能性，如口服制剂或舌下含服制剂（IN-105，4-CNAB，VIAtab，Oralin）、透皮给药制剂，但这些给药方式普遍存在生物利用度低、降糖疗效弱、个体内变异性大等缺点[17,18,19 ]，目前还不能满足临床需要。另一可能的给药途径是胰岛素吸入制剂，2006年曾经上市首个胰岛素吸入制剂“Exubera”，但由于商业原因或其它某些原因生产商于1年后自行撤市。与皮下注射常规胰岛素或赖脯胰岛素相比，Exubera起效快、达峰快（约49分钟）、持续时间短[20]。理论上吸入胰岛素更适合餐时胰岛素的补充，但吸入胰岛素普遍生物利用度较低，一般只有8%-15%[21,22]。Afrezza是MannKind公司采用独特的“Technosphere”胰岛素粉末的吸入胰岛素，其生物利用度可高达24%-28%[23]，达峰时间约14分钟，持续作用时间2-3小时。最近发表的一项由10个国家参加的为期52周的3期临床试验[23]显示Technosphere 吸入胰岛素与门冬胰岛素30具有相似的降糖疗效（平均降低HbA1c 0.68%），而轻-中度低血糖和严重低血糖发生率显著低于对照组。它是最有可能近期上市的吸入胰岛素。6．小结在过去的90年间胰岛素治疗取得了巨大的进步，最初的动物胰岛素挽救了无数糖尿病患者的生命，基因重组人胰岛素克服了免疫原性，人胰岛素类似物更好地模拟了生理胰岛素分泌模式，更加方便和安全。下一代起效更快速的餐时胰岛素和作用时间更长而平缓的基础胰岛素有望提供更平稳的血糖控制、更少的低血糖反应，减少糖尿病的并发症和死亡率。吸入或口服胰岛素有可能提供部分患者更为友好的给药方式，提高患者生活质量。

双胍类降糖药自20世纪50年代开始用于临床治疗至今已经过了半个世纪的洗礼和考验，现代医学研究证实其作用不仅仅局限于降低血糖，更有改善血脂代谢、降低游离脂肪酸和PAI-1水平、降低血小板聚集和粘附、改善肝脏、肌肉胰岛素抵抗等多方面的作用，从而可改善2型糖尿病患者大血管并发症的临床预后，甚至在非酒精性脂肪肝和多囊卵巢综合征（PCOS）的治疗以及2型糖尿病的预防等诸多领域具有重要作用。本文将重点综述近年来有关二甲双胍的多种代谢效应的循证医学证据，说明二甲双胍在内分泌代谢疾病治疗中的重要地位。1. 二甲双胍药代动力学和药效学二甲双胍在500mg-1500mg剂量范围内，口服绝对生物利用度50%-60%，吸收到体内后不与蛋白结合，广泛分布于全身各组织，其中在小肠壁的聚集浓度最高，这可能也与其消化道的不良反应有关。二甲双胍在体内几乎不被代谢，以原型通过肾小球滤过排出，少数由肾小管分泌，H2-拮抗剂可竞争性抑制二甲双胍经肾小管分泌而提高其血药浓度。在每日剂量 500~2000mg范围内其降糖效果呈剂量依赖性（HbA1c可下降0.9%~2.0%），当每日剂量超过2500mg后，其降糖作用不再进一步增加。因此一般推荐最大口服剂量为2000-3000mg/日[1]，国内为2000mg/日。单药治疗能使空腹血糖下降60~80mg/dl，餐后血糖下降80mg/dl左右。二甲双胍不刺激胰岛素分泌，单独使用一般不产生低血糖反应，所以有人将之称为“抗高血糖药物”。2. 二甲双胍与大血管病变糖尿病晚期的慢性并发症是影响患者生活质量和致残致死的主要原因，国外一些资料显示糖尿病患者合并冠心病、血脂异常、肾衰、失明、截肢等并发症分别比非糖尿病者高4倍、3倍、17倍、25倍和15倍。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）是2型糖尿病治疗领域里程碑式的研究，该研究共在15个中心入选了4075例新诊2型糖尿病，分别采用二甲双胍、磺脲药和胰岛素强化治疗，结果显示强化血糖控制使患者HBA1C由7.9%降至7.0%，可降低微血管终点事件危险性25%（P=0.010），降低心肌梗塞危险性16%（P=0.052）；并且在超重患者亚组中，二甲双胍强化治疗可使任何糖尿病相关终点危险下降32%（P=0.002）、糖尿病相关死亡危险下降42%（p=0.017）、心肌梗塞危险下降39%（p=0.01），而磺脲和胰岛素强化治疗虽然取得相似的血糖控制，却没有发现上述危险性有显著性下降[2]。二甲双胍对于非肥胖的2型糖尿病是否同样有效？澳大利亚Ong CR最近比较了644例体重正常、超重和肥胖2型糖尿病患者长期单独服用二甲双胍的疗效，三组患者血糖良好控制的时间、糖尿病相关并发症的发病率无显著差别[3]。加拿大进行的一项对1833例2型糖尿病合并心衰的患者回顾性研究发现[4]：与磺脲单药治疗相比，二甲双胍单药治疗或与磺脲联合治疗的全因死亡率显著下降，危险比（Hazard ratio）分别为0.70（95%CI 0.44-0.97）和0.61（95%CI 0.52-0.72）。Evans采用DARTS和MEMO数据库资料分析了1994年-2001年间初次使用口服降药的2型糖尿病患者心血管死亡情况，5730例患者被分为单用二甲双胍、单用磺脲类药、先磺脲后合用双胍、先双胍后合用磺脲和两种药同时合用5组，经8年的随诊发现：与二甲双胍单药治疗相比，在调整了年龄、性别、病程、吸烟、血压、血脂、心血管药物等混杂因子后，磺脲类单药治疗患者的全因死亡相对危险性（1.43，95%CI 1.15-1.77）和心血管疾病死亡相对危险性（1.70，95%CI 1.18-2.45）显著增高[5]。Sauer对初发心梗的2型糖尿病患者的病例-对照研究表明[6]，与磺脲单药治疗相比，二甲双胍单药治疗的患者发生心梗危险降低（OR=0.48, 95%CI 0.27-0.82）。现代循证医学的证据提示二甲双胍对于2型糖尿病患者具有降糖以外的大血管保护作用，同时大量来自动物和人体实验研究提供了二甲双胍心血管保护作用的可能机理，它们包括[7]：（1）降低高血糖；（2）改善心脏舒张功能；（3）降低血清总胆固醇水平；（4）降低VLDL-C水平；（5）降低LDL-C；（6）升高HDL-C；（7）降低氧化应激；（8）改善血管舒张；（9）降低PAI-1水平；（10）增加tPA活性；（11）降低vW因子水平；（12）降低血小板聚集和粘附。2005年国际糖尿病联盟(IDF)首次发表了《2型糖尿病全球指南》，该指南主要以近5年发表的循证医学证据为基础，充分考虑了治疗方案的成本-效益比和不同国家的卫生资源状况，因此是第一个适用于“全球”的指南。该指南将治疗方案分为三个不同层次，即基本治疗（Minimal Care）、标准治疗(Standard Care)和高级治疗(Comprehensive Care)，正是由于二甲双胍肯定的降糖效果和大血管保护作用的循证证据，《2型糖尿病全球指南》已将其作为2型糖尿病不同治疗层次的首选药物。2006年8月美国糖尿病学会（ADA）和欧洲糖尿病研究学会（EASD）也发表了有关2型糖尿病初始和调整治疗步骤的共识声明，声明中强调对于没有特殊禁忌证的初诊2型糖尿病患者，应在生活方式干预的同时启动二甲双胍的治疗，因为二甲双胍降糖效果好、不增加体重、不产生低血糖且价格便宜[1]。3. 二甲双胍对IGT的干预作用糖耐量低减（IGT）既是糖尿病的前期状态，又是心血管疾病的危险因素。1994年全国糖尿病协作组进行的一项为期3年多中心随机区域分组的IGT干预试验结果显示，二甲双胍干预组（0.75g/日，n=88）平均糖尿病患病率显著低于对照组（分别为4.1% vs 11.6%, p<0.0002< span="">）[8]。Li等对90例IGT患者随机分为二甲双胍组和安慰剂组，平均干预1年，结果显示二甲双胍可使糖尿病患病风险降低49%[9]。印度糖尿病预防计划（IDPP）最近也报道了531例IGT干预结果[10]：二甲双胍可使IGT转化为糖尿病的相对危险性下降26.4%(95% CI 19.1-35.1, p=0.029)。美国糖尿病预防试验（DPP）是目前规模最大设计严谨的RCT研究，其中有1073例IGT患者随机到二甲双胍组，安慰剂组1082例，平均随诊了2.8年。结果发现二甲双胍治疗组糖尿病发病率显著低于安慰剂组（分别为4.8%vs7.8%），二甲双胍使IGT转化为2型糖尿病的危险下降31%[11]；经过2周的清洗期后重新评估两组糖尿病的患病情况，二甲双胍仍然能显著降低糖尿病患病率（RR 0.75，95%CI 0.62-0.92）[12]。提示二甲双胍可预防IGT向2型糖尿病的转化。4. 二甲双胍与PCOSPCOS的发生与胰岛素抵抗有关，无论肥胖还是非肥胖的PCOS患者均存在不同程度的高胰岛素血症，可导致卵巢产生过量的睾酮和肝脏合成性激素结合球蛋白减少，从而使血清游离和总睾酮水平升高。二甲双胍治疗可增加PCOS患者胰岛素敏感性，降低血清中胰岛素、总的或游离睾酮水平[13,14,15]和增加雌二醇水平[13]。胰岛素抵抗严重程度可预示二甲双胍治疗效果，基线时胰岛素抵抗严重的PCOS患者在月经周期、排卵率、雌二醇等方面改善明显[16]。不少研究报道了二甲双胍对于PCOS治疗的有效性和安全性，Lord [17]系统回顾和荟萃分析了13个二甲双胍治疗PCOS的随机对照研究（共包括543例患者），结果表明二甲双胍单用与安慰剂比可显著增加PCOS患者排卵率（OR=3.88，95%CI 2.25-6.69），与克罗米芬联合使用能进一步增加排卵（OR=4.41，95%CI 2.37-8.22）。二甲双胍还可改善大部分PCOS患者的多毛症[18]、恢复月经周期[15,19]。5. 二甲双胍与非酒精性脂肪肝大量流行病学和临床研究表明非酒精性脂肪肝（NAFLD）是代谢综合征在肝脏的表现，常常与肥胖、脂代谢紊乱、2型糖尿病、高血压等并存。高胰岛素血症和胰岛素抵抗在NAFLD的发生发展过程中起着重要作用[20]，因此近年来对二甲双胍在实验动物和人体脂肪肝的治疗作用进行了广泛研究[21]。在一项随机对照试验中，二甲双胍可显著的降低脂肪肝患者血清转氨酶水平，肝脏组织病理学也有明显改善[22]。但Nair等进行的一项为期1年的开放研究并未证实以上疗效，胰岛素敏感性和转氨酶在治疗最初3个月有显著改善，但随后即恢复到治疗前的水平，肝脏组织病理无明显改变[23]。Buqianesi等进行的一项共有110例NALFLD患者参加的随机对照研究发现，在校正了年龄、性别、基线转氨酶水平和BMI后，二甲双胍（2g/天）与维生素E或饮食治疗相比能显著降低转氨酶和改善胰岛素抵抗；二甲双胍组治疗前后的肝活检显示肝脂肪变性、纤维化和炎症坏死等病变显著改善，但遗憾的是对照组未进行肝活检[24]。6. 二甲双胍与肥胖与磺脲类增加体重不同，二甲双胍长期使用可减轻2型糖尿病患者的体重2-4kg[1,25]。最近Levri[26]系统性回顾了有关二甲双胍对不伴糖尿病和PCOS的超重或肥胖患者（年龄>18岁）体重的影响，作者检索了1966年至2003年所有在MEDLINE、EMBASE、Cochrane、国际药物文摘等数据库中有关二甲双胍的随机对照试验(RCT)发现，与安慰剂相比，二甲双胍可降低体重2~3Kg，提示尚无充分证据表明二甲双胍可用作不伴糖尿病和PCOS患者的超重或肥胖患者的减肥治疗。7. 二甲双胍与肿瘤很早人们就发现糖尿病和癌症的发生间存在关联，现代流行病学前瞻性的队列研究和病例-对照研究提供了充分证据证实糖尿病（特别是2型糖尿病）患者有较高的癌症发病率[27]。其原因目前还不清楚，多数认为可能与2型糖尿病伴有的胰岛素抵抗和胰岛素的促有丝分裂有关。运动、节食、二甲双胍等改善血糖控制和降低高胰岛素血症可能有助于减少癌症的危险。LKB1-AMPK(AMP-activated protein kinase)信号系统的激活与能量代谢和细胞增殖、肿瘤发生有关[28]。LKB1是AMPK的上游激酶，同时它也是一种抑癌基因产物，LKB1的表达和活性下降与肿瘤的发生关系密切。近年来的研究发现二甲双胍可通过激活LKB1-AMPK发挥代谢调节作用[29,30]，那么二甲双胍能否减少2型糖尿病患者肿瘤的发生？动物实验发现二甲双胍可预防致癌物亚硝胺诱导的仓鼠胰腺癌的发生[31]，显著减少HER-2/neu转基因小鼠乳腺癌的患病率和乳腺癌的体积，延缓乳腺癌的发生时间[32]。苏格兰的Evans采用DARTS和MEMO数据库进行了一项病例对照研究发现，服用二甲双胍的初诊2型糖尿病患者发生肿瘤的风险降低，并且存在剂量依赖关系[33]。最近，加拿大利用Saskatchewan健康数据库资料分析也发现，10309例新使用二甲双胍或磺脲类降糖药的2型糖尿病患者，平均随诊5.4±1.96年，使用二甲双胍患者患癌症死亡率为3.5% (245/6969)，磺脲类为4.9% (162 /3340)；在调整了年龄、性别、胰岛素使用和慢性疾病后，使用二甲双胍患者肿瘤相关的死亡率显著低于磺脲类单药治疗或胰岛素单药治疗者[34]。以上均提示二甲双胍可能具有减少2型尿病患者发生肿瘤的危险，但尚需更深入的基础研究和设计严密的临床试验予以证实。总之，二甲双胍具有多方面的代谢调节作用，其作用的分子机制目前尚不完全清楚，近年来大量研究提示二甲双胍可通过激活肝脏的AMPK，抑制葡萄糖异生，抑制脂肪酸合成和再脂化；激活肌肉AMPK，增加GLUT4表达和胰岛素刺激的葡萄糖利用。二甲双胍在有效降糖的同时，可控制患者体重，更有心血管保护作用；甚至在糖尿病预防及PCOS、非酒精脂肪肝的治疗等方面具有一定的作用。二甲双胍已经过50年的临床考验足以证明了其安全性，在由于生活方式巨变而代谢性疾病日益严重的现代社会，二甲双胍必将发挥重大作用。参考文献1.Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. 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基础胰岛素起始和预混胰岛素起始治疗的合理选择Rational choice of initial treatment of basal insulin and premixed insulin中日友好医院内分泌科(北京 100029)杨兆军 邢小燕摘要：2型糖尿病是一种慢性进展性疾病，随着胰岛细胞功能逐渐下降，绝大多数患者最终需启动胰岛素来维持糖代谢稳定。基础胰岛素起始方案和预混胰岛素起始方案均是常用的安全有效的胰岛素起始方案，但它们又各有特点。两种起始方案的降糖疗效相似或预混方案略优，预混胰岛素方案较基础胰岛素方案的低血糖风险稍高，治疗期间体重增加更明显，每日胰岛素剂量更大。因此，胰岛素起始方案的选择要结合患者的具体情况综合考虑。当前，糖尿病在全球范围内已呈流行态势，根据IDF的最新统计，2013年全球20-79岁成年人的糖尿病患病率为8.3%，在发展中国家糖尿病的增加趋势更为显著[1]。2型糖尿病是以胰岛素抵抗伴进行性细胞功能破坏为特征的慢性代谢性疾病。随着胰岛细胞功能逐渐下降，绝大多数2型糖尿病患者最终口服降糖药失效而需启动胰岛素来维持糖代谢稳定。DCCT、UKPDS、ADVANCE等众多大型随机临床对照研究已证实严格血糖控制可以预防和延缓糖尿病微血管并发症的发生。然而在临床实践中，研究发现仅有少数糖尿病患者的HbA1c达到了指南推荐的标准，其主要原因之一是胰岛素起始时机延迟。因此各国或全球糖尿病治疗指南均指出，当2型糖尿病患者口服降糖药物单药或多种药物联合治疗不足以维持血糖目标时应起始胰岛素治疗。起始胰岛素治疗方案可选择基础胰岛素方案或预混胰岛素方案，这两种方案究竟孰优孰劣、在临床中如何选择常常是困扰糖尿病医生的一个问题。本文将从循证医学的角度对这一问题进行阐述。1. 基础胰岛素起始治疗常用的基础胰岛素包括长效鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)、中效胰岛素（NPH）、甘精胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素。虽然PZI作用时间可超过24小时，但其吸收不稳定、个体间和个体内吸收变异大，且有明显的吸收高峰，因此并不适合作为基础胰岛素使用，目前已基本不用。NPH一般作用时间可达12-18小时；地特胰岛素作用时间12-24小时，一般地特胰岛素剂量达到0.35~0.4U/kg时其作用可达24小时[2]；甘精胰岛素注射后作用平缓，持续时间可超过24小时。德谷胰岛素是最新上市的新型长效基础胰岛素，注射后胰岛素在皮下形成多六聚体长链，从而大大延迟了其吸收时间，之后逐渐解聚为胰岛素二聚体和单体吸收入血，到达靶组织发挥作用[3]。德谷胰岛素有效作用时间超过48小时，平稳无峰，可每周3次给药[4]。空腹高血糖的主要原因是基础肝糖产生增加，正常人基础肝糖产生平均约2.2mg/kg.min，随着空腹血糖升高，肝糖产生呈线性增加（r=0.847，p<0.001）。对血糖控制不佳的2型糖尿病患者在晚9时注射中效胰岛素，可以有效抑制糖异生，导致肝糖输出减少，患者空腹血糖从治疗前9.7mmol/l降至5.3mmol/l，全天血糖得到全面改善[5,6]。这就是基础胰岛素起始治疗的理论基础。在两种或以上的口服药治疗失效的2型糖尿病患者，无论是使用NPH或甘精胰岛素起始治疗均可使大多数患者HbA1c下降1.7%~2.4%，胰岛素平均用量为0.4~0.6U/kg[7,8,9]。安全性方面，甘精胰岛素、地特胰岛素严重低血糖和夜间低血糖发生率要显著低于NPH。随着糖尿病病程延长，患者胰岛素分泌功能越差，每日一次基础胰岛素控制血糖达标率逐渐下降，提示这时应兼顾餐后血糖的控制才能使HbA1c达标。2. 预混胰岛素起始治疗预混胰岛素为双时相胰岛素，每日两次注射时，其中效胰岛素部分可以覆盖24小时，短效部分及部分中效可以覆盖餐时胰岛素的需求，可以模拟出更符合生理的胰岛素药代动力学曲线，不足之处是短效和中效部分的比例固定，患者生活方式缺乏灵活性。常用的预混胰岛素包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物，各自分别又有不同的比例（见表1）。表1. 常用的预混胰岛素制剂及药效学起效时间作用高峰持续时间人胰岛素预混30R30min1.5-2h＜24h预混50R30min1.5-2h＜24h胰岛素类似物诺和锐305-15min1-2h＜24h诺和锐5015min＜2h~22h优泌乐25/7515min＜2h~22h优泌乐5015min0.5~1.5h~22h预混胰岛素还可以从每日一次起始于晚餐前注射。Garber等[10]对口服药治疗失效的100例2型糖尿病患者于晚餐前注射1次预混门冬胰岛素30 ，剂量从12U起步，根据空腹血糖调整剂量，16周后若HbA1c>6.5%，改为早晚两次注射；若16周后仍然HbA1c>6.5%，则改为每日三次注射，继续治疗16周。结果显示每日1次、2次、3次注射预混门冬胰岛素30的HbA1c<6.5%达标率分别为21%、52%和60%。最近一项来自中国的随机对照试验显示[11]，在两种或三种口服降糖药治疗失效的2型糖尿病患者，加用每日1次甘精胰岛素于睡前注射或每日1次预混门冬胰岛素30于晚餐前注射治疗半年，两者HbA1c下降幅度和达标率相似，总体低血糖、夜间低血糖或严重低血糖发生率亦无显著差异。在中国另一项大样本、多中心、随机对照试验采用预混门冬胰岛素30每日2次或每日3次注射治疗半年，患者HbA1c分别较治疗前显著下降2.5%和2.8%[12]，治疗结束时两组胰岛素总剂量相似，分别为0.81U/kg/日和0.87U/kg/日。一项纳入了9项临床随机对照研究的荟萃分析显示，预混胰岛素类似物和预混人胰岛素在降低HbA1c程度并无显著差异；但与预混人胰岛素相比，预混胰岛素类似物夜间低血糖风险低50%，重度低血糖低55%[13]。3. 两种起始方案的比较基础胰岛素起始治疗简单，每日只需注射1次，并且只需监测空腹血糖作为调整剂量的依据，因此患者接受度和依从性较高。预混胰岛素起始治疗一般需每日2次注射，治疗过程中至少要监测空腹血糖和晚餐前血糖作为剂量调定的依据，相对较为繁琐，患者长期的依从性受到考验。但评估两种治疗的优缺点绝不局限于此，还需结合治疗方案的有效性、安全性、效价比等因素综合考虑。一项采用美国国家健康档案数据库进行的回顾性队列分析显示[14]：采用预混胰岛素类似物（优泌乐25/75）和预混人胰岛素70/30方案起始治疗与采用甘精胰岛素起始方案比，前两者较甘精胰岛素在为期18个月的治疗过程中HbA1c下降幅度更显著。目前主要有4个随机临床对照试验头对头比较了基础胰岛素起始方案和预混胰岛素/类似物起始方案的有效性、安全性和其它特点[15,16,17,18]。总体看来，两种起始方案的降糖疗效相似或预混方案略优，但预混胰岛素方案较基础胰岛素方案的低血糖风险大，治疗期间体重增加更明显，每日胰岛素剂量更大（详见表2）。表2. 基础胰岛素方案和预混胰岛素方案的比较研究胰岛素方案HbA1c降幅HbA1c<7%< span="">达标率低血糖发生率(次/患者.年)体重增加（Kg）胰岛素剂量（U/kg/日）INITIATE [15]诺和锐302.79%66%3.45.40.82甘精胰岛素2.36%40%0.73.50.55LAPTOP [16]人胰岛素30R1.31%39.0%9.872.164.5#甘精胰岛素1.64%49.4%4.071.428.2#4-T [17]诺和锐301.3%49.4%3.05.7相似*地特胰岛素1.2%631.73.6相似*DURABLE [18]优泌乐25/751.8%47.5%28.03.60.47甘精胰岛素1.7%40.3%23.12.50.40注：#：胰岛素剂量单位为“U/天”；*：原文未给出胰岛素剂量的具体数值。4. 如何选择胰岛素起始方案各国糖尿病治疗指南均对2型糖尿病口服药不达标后的胰岛素起始方案有较为具体的知道建议，美国糖尿病学会(ADA)、美国临床内分泌学会(AACE)和欧洲糖尿病研究会(EASD)均推荐首选基础胰岛素方案，国际糖尿病联盟和中华医学会糖尿病学分会（2013年）推荐基础胰岛素或预混胰岛素方案均可作为起始治疗方案。不同国家或地区治疗指南的差异可能源于糖尿病发病特点的不同，一般研究认为华人胰岛β细胞功能衰退更显著、多数患者表现为餐后高血糖，而肥胖程度较西方人群低，因此中国糖尿病指南更加强调了对餐时胰岛素的补充。在实际临床工作中究竟如何选择胰岛起始方案还要针对患者具体情况综合考虑，如患者年龄、预期寿命、HbA1c基线水平、胰岛功能状况、肥胖程度、是否易发生低血糖、经济状况、依从性等。参照2015年AACE最新共识[19]，结合我们的临床经验总结了临床起始胰岛素方案选择的参考原则如下表（见表3）。表3. 胰岛素起始方案选择参考原则。考虑因素基础起始预混起始有效性1.HbA1c<9%[19]；2.尚存在一定胰岛功能；3.老年人、并发症严重等不需强化降糖者。1.HbA1c>9%；2.病史长、胰岛功能差；3.需强化达标者。安全性1.易发生低血糖者；2.明显肥胖者。1.无严重低血糖风险；2.肥胖程度不重者。方便性1. 1次注射，方便易行；2. 剂量调整简单；3. 血糖监测简单；1. 剂量调整相对复杂；2. 血糖监测更频繁。经济性长效类似物相对较贵相对便宜采用基础胰岛素方案起始时，一般继续使用原口服降糖药物，于晚睡前注射一次NPH或甘精胰岛素或地特胰岛素，初始剂量为0.2U/kg/天，每周监测3天空腹血糖。每次调整1~4U直至空腹血糖达标。若治疗过程中出现低血糖则可根据低血糖程度适量下调基础胰岛素剂量2~4U，或全日剂量的10%~20%[19]。一般基础胰岛素的全日优化剂量可达0.4U/kg~0.6U/kg[8,9,15,18,19]，2015年AACE指南建议当全日基础胰岛素剂量超过0.5U/kg后，可加餐时胰岛素或转换为预混胰岛素每日两次注射治疗。预混胰岛素每日1次注射起始，同基础胰岛素一样保留原口服降糖药，预混胰岛素初始剂量为0.1~0.2U/kg[11]，于晚餐前注射，根据每周3次的空腹血糖水平每次调整胰岛素剂量直至空腹血糖达标。一般总剂量约为0.3~0.4U/kg[10,12]。预混胰岛素每日2次起始时，停用胰岛素促泌剂，若果没有禁忌证，二甲双胍可以继续使用，初始预混胰岛素剂量为0.4U/kg/天，以1：1比例分配于早餐和晚餐前，根据空腹血糖和晚餐前血糖分别调整晚餐前和早餐前胰岛素剂量，直至餐前血糖达标[10,12,15]。预混胰岛素每日2次注射方案的全日优化剂量可达0.8U/kg[12,15,16]。小结：2型糖尿病患者经充分的口服降糖药物治疗，HbA1c仍不达标应尽早起始胰岛素治疗。基础胰岛素起始或预混胰岛素起始均是安全有效的胰岛素起始治疗方案，长效胰岛素类似物和预混胰岛素类似物起始较NPH、预混人胰岛素更有效、安全。胰岛素起始方案选择和剂量调整应体现“以病人为中心”的原则，综合考虑。参考文献1. 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二甲双胍已使用六十多年，是最常用的治疗糖尿病降糖药物，与其他降糖药治疗相比，服用二甲双胍的患者其罹患癌症的风险降低近40%。 Pollak教授研究支持二甲双胍（和其他双胍类药物）在癌症治疗和预防方面的应用。但研究显示这种作用机制相当复杂，并且还有很多不清楚的方面（比如最佳的适合剂量）尚需临床试验加以证实。 二甲双胍对于2型糖尿病作用的主要作用位点在于肝脏，通过激活AMP蛋白激酶，导致肝脏葡萄糖输出的减少，从而降低血糖水平。二甲双胍不单能够降低血糖，而且可以降低胰岛素水平：这可能会抑制由于胰岛素刺激而来的肿瘤细胞生长。其次，激活AMPK本身，即可通过一系列信号通路抑制肿瘤细胞细胞的生长。人群流行病学的研究提示使用二甲双胍的糖尿病患者癌症患病率低于未使用的糖尿病患者，离体细胞研究证实二甲双胍科抑制卵巢肿瘤细胞的增殖。

什么是“脆性糖尿病”?“脆性”的含义是指病情极不稳定，血糖忽高忽低难以控制。“脆性糖尿病”又称“不稳定型糖尿病”，主要见于1型糖尿病以及某些胰岛功能近乎衰竭的晚期2型糖尿病患者，一般认为是患者胰岛功能完全衰竭所致。由于患者完全依赖外源性胰岛素控制血糖，而后者在药代学特点以及调控方面均与生理性胰岛素分泌有显着区别，再加上缺乏有效的辅助调节功能，因此，很容易出现血糖忽高忽低、大幅波动的现象。“脆性糖尿病”患者胰岛功能很差，机体对胰岛素比较敏感，因而临床处理起来非常棘手，无论是日常饮食还是药量调整都要格外谨慎。要想和普通糖尿病患者一样血糖稳定且达标是不可能的，并且可能是危险和有害的。“脆性糖尿病”主要依靠胰岛素强化治疗，可以采取胰岛素泵或一日多次皮下注射胰岛素的方法，即三餐前注射短效胰岛素(或超短效胰岛素类似物)，睡前注射中效胰岛素(或超长效胰岛素类似物)，与每日1-2次注射胰岛素相比，这种一日多次皮下注射胰岛素的给药方式更接近于胰岛素的生理作用模式，对减少血糖波动的效果更好。必要时，也可考虑加用某些口服降糖药(如二甲双胍、拜唐苹)，对于减少血糖波动可能也有一定的帮助。除了胰岛素治疗以外，还要注意保持情绪稳定以及相对规律化的饮食及运动，强调少食多餐，这对于减少低血糖发作，保持血糖平稳十分重要。治疗的三个注意事项1.血糖控制不宜过严。由于脆性糖尿病患者的胰岛毁损严重，无论是胰岛素还是胰岛素拮抗激素(如胰高血糖素)都严重缺乏，血糖极不稳定，低血糖风险甚高。而低血糖可能是致命的。因此，对此类患者血糖控制标准不宜太严，空腹血糖控制在8.0-10.0mmol/L左右，餐后2小时血糖不超过10.0-14.0mmol/L即可，以避免发生严重低血糖。2.胰岛素调幅不宜过大。脆性糖尿病患者对胰岛素十分敏感，胰岛素血药浓度的微小改变，也会引起血糖的显着变化。因此，对胰岛素剂量的调节应十分谨慎，以防止低血糖或血糖的大幅波动。3.尽量选用胰岛素类似物。在实施强化治疗时，用长效胰岛素类似物取代中、长效胰岛素，用超短效胰岛素类似物取代短效胰岛素，可以更好地模拟生理性胰岛素分泌，有利于血糖的平稳控制。